IMPRINTING GENOMICO
L’imprinting genomico è un fenomeno epigenetico per cui alcuni geni vengono espressi in modo monoallelico dipendente dall’origine parentale.
Lo sviluppo della genetica ha dimostrato, infatti, che il sesso del genitore che trasmette una determinata mutazione (trasmissione paterna o materna) non sempre è irrilevante sul fenotipo.
Così ad esempio, certi alleli trasmessi dalla madre sono attivi, mentre sono inattivi quelli paterni e viceversa.
Pertanto, relativamente ad alcuni geni la condizione di normalità correla con la presenza di una sola copia attiva del gene, mentre l’altro è silenziato tramite modificazioni epigenetiche (principalmente metilazione del DNA).
Meccanismi molecolari
- Metilazione delle Imprinting Control Regions (ICR)
- Modificazioni istoniche
- Regolazione da RNA non codificanti
Queste modifiche:
- non alterano la sequenza del DNA
- sono stabili durante le divisioni cellulari
- vengono resettate durante la gametogenesi
Difetti di imprinting: cause principali
I difetti possono derivare da:
- Delezioni cromosomiche
- Disomia uniparentale (UPD)
- Difetti epigenetici (imprinting defects)
- metilazione anomala senza alterazione della sequenza
Le anomalie del processo di imprinting causano spesso alterazioni dello sviluppo e malattie (cosiddette da alterato imprinting). Queste malattie sono secondarie alla mutazione o alla delezione dell’allele trascrizionalmente attivo, la cui funzione non viene compensata dall’allele sottoposto ad imprinting.
Esempi: la sindrome di Prader-Willi, la sindrome di Angelman, la sindrome di Beckwith-Wiedemann e la sindrome di Silver-Russell.
DISOMIA UNIPARENTALE (UPD)
Definizione
Il termine disomia uniparentale (UPD) definisce l’eredità di due cromosomi omologhi da un solo genitore ed è causata principalmente da eventi di non-disgiunzione/lagging anafasico attraverso i quali vengono corrette le trisomie o le monosomie.
Tipi di UPD
- Isodisomia → due copie identiche (errore in meiosi II o mitosi)
- Eterodisomia → entrambe le copie diverse dello stesso genitore (errore in meiosi I)
Conseguenze
- Alterazione dell’imprinting
- Espressione aberrante di geni parent-of-origin
- Possibile smascheramento di mutazioni recessive (isodisomia)
Regione critica: cromosoma 15q11-q13
Questa regione contiene geni soggetti a imprinting con espressione diversa:
- Geni paterni attivi
- Geni materni attivi
Alterazioni → due sindromi distinte:
- Sindrome di Prader-Willi (PWS)
- Sindrome di Angelman (AS)
SINDROME DI PRADER-WILLI (PWS)
Forma più comune di obesità genetica
Prevalenza 1:20.000 ÷ 50.000
Patogenesi
Perdita dell’espressione dei geni paterni in 15q11-q13
Cause:
- Delezione paterna (~70%)
- UPD materna (~25%)
- Difetti di imprinting (~5%)
Fisiopatologia
Coinvolgimento di geni implicati nel controllo:
- appetito (ipotalamo)
- tono muscolare
- sviluppo neuroendocrino
Clinica
Fase neonatale:
- Ipotonia grave
- Difficoltà di suzione
Infanzia:
- Iperfagia → obesità
- Ritardo mentale lieve-moderato
- Bassa statura
- Ipogonadismo
Altri segni:
- Mani e piedi piccoli
- Disturbi comportamentali
Diagnosi
- Test di metilazione (gold standard)
- FISH / array-CGH
- Analisi UPD
SINDROME DI ANGELMAN (AS)
Incidenza 1:20.000 nati
Patogenesi
Perdita dell’espressione dei geni materni nella stessa regione (15q11-q13)
Gene chiave: UBE3A (Ubiquitin Protein Ligase E3A) fondamentale per la funzione neuronale, codificando una proteina che regola l’equilibrio dei segnali cerebrali, espresso nel SNC solo da allele materno.
Cause:
- Delezione materna (~70%)
- UPD paterna (~2%)
- Difetti di imprinting
- Mutazioni di UBE3A
Fisiopatologia
Alterazione del sistema ubiquitina-proteasoma → disfunzione neuronale
Clinica
- Grave ritardo mentale
- Assenza o grave compromissione del linguaggio
- Atassia
- Epilessia
Fenotipo caratteristico:
- Risata frequente
- Iperattività
- “Happy puppet phenotype”
Diagnosi
- Analisi della metilazione
- Test genetico per UBE3A
- Array-CGH