L’ereditarietà mitocondriale riguarda la trasmissione di mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA), un genoma circolare distinto da quello nucleare, localizzato nei mitocondri.

Caratteristiche principali:

• Il mtDNA codifica per:
  • 13 proteine della catena respiratoria
  • 22 tRNA
  • 2 rRNA
• È essenziale per la fosforilazione ossidativa (OXPHOS)

Trasmissione materna

Una caratteristica fondamentale è la trasmissione esclusivamente materna:

• Lo zigote riceve mitocondri quasi solo dall’ovocita
• Gli spermatozoi contribuiscono in modo trascurabile

     Conseguenze:

• Tutti i figli di una madre affetta possono ereditare la mutazione
• Nessun figlio di padre affetto la trasmetterà

Peculiarità genetiche del DNA mitocondriale

a. Poliplasmia

Ogni cellula contiene centinaia/migliaia di copie di mtDNA.

b. Eteroplasmia

Coesistenza di:

• mtDNA normale
• mtDNA mutato

Questo concetto è centrale nella patogenesi delle malattie mitocondriali.

Eteroplasmia

Presenza nella stessa cellula di una miscela di mtDNA normale e mutato.

Effetto soglia

La malattia si manifesta solo quando la quota di mtDNA mutato supera una certa soglia (di solito 60–90%, variabile per tessuto).

Distribuzione casuale (segregazione replicativa)

Durante le divisioni cellulari:

• I mitocondri si distribuiscono casualmente
• Si generano tessuti con percentuali diverse di mutazione

     Conseguenze cliniche:

• Variabilità fenotipica anche nella stessa famiglia
• Coinvolgimento selettivo di tessuti ad alta richiesta energetica:
  • SNC
  • muscolo
  • retina
  • cuore

Implicazioni cliniche delle malattie mitocondriali

Caratteristiche generali

• Elevata eterogeneità clinica
• Esordio variabile (infanzia–età adulta)
• Coinvolgimento multisistemico

Organi più colpiti

• Sistema nervoso centrale → encefalopatie
• Muscolo → miopatie
• Retina → neuropatie ottiche
• Cuore → cardiomiopatie

Segni tipici

• Intolleranza allo sforzo
• Acidosi lattica
• Epilessia
• Oftalmoplegia
• Perdita della vista

Classificazione

Le malattie mitocondriali sii classificano in base al fenotipo clinico.

Neuropatie ottiche

Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON)

La Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) è una malattia mitocondriale caratterizzata da perdita acuta o subacuta della vista centrale.

Genetica

• Trasmissione: mitocondriale (materna)

• Mutazioni più frequenti:
  • MT-ND1
  • MT-ND4 (più comune)
  • MT-ND6
• Colpiscono complessi della catena respiratoria (Complesso I)

     Effetto:

• Ridotta produzione di ATP
• Aumento dello stress ossidativo

Epidemiologia

• Colpisce prevalentemente maschi giovani (15–35 anni)
• Penetranza incompleta

     Nota importante:
     Non tutti i portatori sviluppano la malattia → ruolo di:

• eteroplasmia
• fattori ambientali (fumo, alcol)
• background nucleare

Clinica

• Perdita visiva:
  • improvvisa o subacuta
  • inizialmente monolaterale → poi bilaterale
• Scotoma centrale
• Riduzione dell’acuità visiva

      Fase iniziale: edema del disco ottico (pseudoedema) – ipertermia

      Fase tardiva: atrofia del nervo ottico

Patogenesi

Coinvolgimento selettivo delle:

• cellule ganglionari della retina

     Motivo:

• elevata richiesta energetica
• vulnerabilità allo stress ossidativo

Diagnosi

• Clinica + anamnesi familiare materna
• Test genetico (mtDNA)
• OCT (tomografia a coerenza ottica) e campo visivo

Rigonfiamento della testa del nervo ottico, tortuosità vascolare, telangiectasia peripapillare, microangiopatia, scotomi centrali.

Prognosi

• Spesso sfavorevole
• Possibile recupero parziale in alcuni casi

Collegamento tra eteroplasmia e LHON

La LHON rappresenta un modello importante per comprendere:

• la penetranza incompleta
• l’effetto soglia
• la variabilità clinica

     Tuttavia:

• molte mutazioni LHON sono omoplasmiche (tutte le copie mutate)
• questo suggerisce il ruolo di:
  • fattori modificatori nucleari
  • fattori ambientali

Encefalomiopatie mitocondriali

MELAS

(Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes)

• Esordio: infanzia/adolescenza
• Clinica:
  • episodi simil-ictali
  • encefalopatia
  • acidosi lattica
• Mutazione tipica: tRNA Leu (mtDNA)

MERRF

(Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers)

• Clinica:
  • epilessia mioclonica
  • atassia
  • debolezza muscolare
• Segno caratteristico:
  • ragged red fibers alla biopsia muscolare
  • Mutazione: tRNA Lys

Sindrome di Leigh

• Esordio: prima infanzia
• Clinica:
  • regressione psicomotoria
  • ipotonia
  • acidosi lattica
  • lesioni simmetriche nei gangli della base e tronco encefalico
• Genetica:
  • eterogenea (mtDNA o DNA nucleare)

Oftalmoplegia e miopatie

Oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO)

• Clinica:
  • ptosi bilaterale
  • oftalmoplegia progressiva
  • Decorso lento

Sindrome di Kearns-Sayre

• Forma più grave di CPEO
• Esordio < 20 anni
• Triade:
  • oftalmoplegia
  • retinopatia pigmentaria
  • blocco cardiaco
• Mutazioni: delezioni del mtDNA