Le RASopatie (Sindromi Neuro-Cardio-Facio-Cutanee- NCFC)  sono una classe di malattie dello sviluppo causate da mutazioni germinali a carico di geni codificanti componenti o regolatori della via delle MAP chinasi (pathway Ras/MAPK).

A differenza della carcinogenesi, nella quale il pathway Ras/MAPK è interessato da una mutazione somatica, in queste sindromi c’è una compromissione del funzionamento della cascata di Ras a livello costituzionale, perciò interessa tutte quante le cellule dell’organismo. Inoltre, non è mutato solo il gene che codifica per Ras, ma anche i geni che codificano per gli elementi dell’intero pathway Ras/MAPK.

Sono caratterizzate da:

Il pathway Ras/MAPK

La via Ras/MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) è fondamentale per la trasduzione del segnale da recettori tirosin-chinasici (RTK) alla regolazione dell’espressione genica.

Fasi principali:

• Attivazione del recettore (RTK) da parte di fattori di crescita
• Reclutamento di adattatori (es. GRB2, SOS)
• Attivazione di RAS (GDP → GTP)
• Attivazione a cascata:
• RAF
• MEK
• ERK

ERK entra nel nucleo → modulazione della trascrizione genica

Funzioni biologiche:

• proliferazione cellulare
• differenziamento
• sopravvivenza cellulare
• sviluppo embrionale

Le mutazioni sono generalmente gain-of-function → iperattivazione cronica della via → alterazioni dello sviluppo.

Essendo coinvolti numerosi geni (KRAS, NRAS, RAF1, BRAF, SHOCK2, SPRED1, NF1), la cascata di Ras può provocare numerose patologie: 

• sindrome di Noonan (SN) 
• sindrome cardio-facio-cutanea 
• sindrome di Costello 
• neurofibromatosi 1 
• sindrome di Legius (NF-1-like syndrome) 

La  Sindrome di Noonan

La sindrome di Noonan (NS) è una malattia autosomica dominante caratterizzata da diverse mutazioni della via Ras/MAPK. È una delle malattie genetiche autosomiche dominanti più frequenti: l’incidenza attuale è stimata tra 1/1000 e 1/1500 nati vivi, perciò non è molto meno frequente della sindrome di Down (incidenza: 1/700-1000 nati vivi). Nonostante ciò, non è una patologia molto conosciuta, perché probabilmente viene sottodiagnosticata. 

Genetica

I geni coinvolti nella NS sono innanzitutto PTPN11, alla cui alterazione è riconducibile quasi il 45-50% dei casi, poi ci sono KRAS, SOS1, RAF1, NRAS ed altri geni. Questi geni sono correlati con fenotipi più lievi rispetto a quelli legati alla sindrome cardio-facio-cutanea (BRAF e MEK1) o alla sindrome di Costello (HRAS). 

Mutazioni in tutti questi geni determinano iperattivazione del pathway Ras/MAPK

Fenotipo clinico

Aspetti cranio-facciali:

• ipertelorismo
• ptosi palpebrale
• orecchie basse e posteriorizzate
• collo corto con pterigio

Cardiopatie (≈70–80%):

• stenosi della valvola polmonare (più frequente)
• cardiomiopatia ipertrofica
• difetti del setto

Crescita:

• bassa statura
• ritardo puberale

Altri segni:

• torace a scudo (pectus excavatum/carinatum)
• criptorchidismo nei maschi
• difficoltà di apprendimento (variabile)
• diatesi emorragica

Elevata eterogeneità genetica

Diagnosi

• Clinica (score di Noonan)
• Conferma molecolare (panel NGS per rasopatie)

Diagnosi differenziale con:

• Turner (soprattutto nelle femmine)
• altre rasopatie

Complicanze

• rischio aumentato di neoplasie (es. leucemie mielomonocitiche giovanili, soprattutto con mutazioni PTPN11)
• problemi cardiaci evolutivi

Gestione

follow-up multidisciplinare:

• cardiologico
• endocrinologico (GH in selezionati)
• neuropsichiatrico

monitoraggio oncologico

counseling genetico