Risposta 3

Le ipoacusie genetiche non sindromiche rappresentano un gruppo eterogeneo di sordità ereditarie in cui il deficit uditivo si manifesta in assenza di altre anomalie cliniche associate (a differenza delle forme sindromiche, come la sindrome di Usher o Pendred). Costituiscono circa il 70% delle sordità genetiche.

Classificazione genetica

Le ipoacusie non sindromiche vengono classificate principalmente in base al pattern di trasmissione ereditaria:

Autosomiche recessive (DFNB)

  • Rappresentano circa 75-80% dei casi.
  • Esordio tipicamente prelinguale (alla nascita o nei primi anni di vita).
  • Sordità spesso grave o profonda, bilaterale, non progressiva.
  • I genitori sono generalmente portatori sani.

Le mutazioni più conosciute e frequenti sono nei geni che codificano per le connessine 26 e 30 (GJB2 e GJB6) allocati nello stesso locus DFNB1

L’analisi molecolare dei geni che codificano per le connessine  26 (GJB2) e 30 (GJB6), allocati nello stesso locus DFNB,  può essere molto utile per diagnosticare una sordità congenita ereditaria.

Autosomiche dominanti (DFNA)

  • Circa 20% dei casi.
  • Esordio generalmente post-linguale.
  • Sordità spesso progressiva e di grado variabile.
  • Presenza di storia familiare verticale.

Geni coinvolti:

  • DAPH1
  • CRYM

Entrambi i geni vengono  analizzati nei test genetici per le sordità ereditarie.

Legate al cromosoma X (DFN)

  • Rare (~1-2%).
  • Più severe nei maschi.
  • Possono associarsi a particolari caratteristiche audiometriche.

Esempio:

  • POU3F4 → ipoacusia con anomalie dell’orecchio interno (es. malformazioni della coclea).

Mitocondriali

  • Coinvolgimento marginale di meccanismi legati a mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA) che codifica per RNA (soprattutto rRNA e tRNA),
  • Trasmissione materna.
  • Possono essere associate a sensibilità agli aminoglicosidi.

Esempio:

  • Mutazioni nel gene MT-RNR1 (rRNA 12S).

Aspetti fisiopatologici

Le mutazioni possono colpire diverse strutture dell’orecchio interno:

  • Cellule ciliate della coclea
  • Giunzioni gap (connexine) → fondamentali per il riciclo del potassio
  • Membrana tettoria
  • Canali ionici

Il danno comporta una compromissione della trasduzione meccano-elettrica del suono.

Caratteristiche cliniche

  • Ipoacusia neurosensoriale (quasi sempre)
  • Bilaterale nella maggior parte dei casi
  • Variabile per:
    • Grado (lieve → profonda)
    • Età di esordio (prelinguale vs postlinguale)
    • Progressione (stabile vs progressiva)

Assenza di segni extra-uditivi → elemento chiave per distinguere dalle forme sindromiche.

Diagnosi

Screening neonatale uditivo

  • OAE (otoemissioni acustiche)
  • ABR (potenziali evocati uditivi)

Valutazione genetica

  • Test molecolari mirati (es. GJB2, GJB6)
  • Pannelli NGS per sordità genetica

Diagnosi differenziale

  • Escludere cause ambientali:
    • Infezioni congenite (CMV, rosolia)
    • Farmaci ototossici
    • Prematurità

Counselling genetico

Fondamentale per:

  • Definire il rischio di ricorrenza
  • Informare i genitori
  • Pianificare eventuali gravidanze future

Esempio:

  • Trasmissione autosomica recessiva → rischio del 25% per ogni gravidanza.

Trattamento e gestione

Non esiste una terapia causale nella maggior parte dei casi, ma:

Riabilitazione uditiva

  • Protesi acustiche
  • Impianto cocleare (nei casi gravi/profondi)

Logopedia

  • Fondamentale soprattutto nelle forme prelinguali

Follow-up

  • Monitoraggio audiologico nel tempo

Prospettive future

  • Terapia genica (in fase sperimentale)
  • Approcci di medicina personalizzata