Risposta 10

L’ipercolesterolemia familiare (FH) è una malattia genetica ereditaria caratterizzata da:

  • elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL (LDL-C)
  • aumentato rischio di aterosclerosi precoce
  • elevata incidenza di eventi cardiovascolari (infarto miocardico, ictus)

La prevalenza dell’ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) nella popolazione generale è stata tradizionalmente stimata in 1 su 500; tuttavia, dati più recenti suggeriscono che possa essere fino a circa 1 su 250.

Queste stime derivano principalmente da studi condotti in Europa, Nord America, Asia orientale e Australia; la prevalenza della HeFH rimane sconosciuta nel 90% dei Paesi del mondo.

Basi fisiopatologiche

Il difetto principale riguarda la clearance delle LDL dal plasma.

In condizioni normali:

  • le LDL si legano al recettore epatico
  • vengono internalizzate e degradate

Nella FH:

  • riduzione o assenza di recettori funzionanti
    → accumulo di LDL nel sangue

Modalità di trasmissione

  • Autosomica dominante (forma classica)
  • Raramente autosomica recessiva

Forme cliniche:

  • Eterozigote (HeFH)
    • più frequente
    • esordio in età adulta
  • Omozigote (HoFH)
    • rara e grave
    • esordio in età infantile
    • LDL estremamente elevate

Geni coinvolti

Gene principale:

  • LDLR
  • responsabile della maggior parte dei casi (~85–90%)

Mutazioni:

  • perdita di funzione
  • difetto di:
    • sintesi
    • trasporto
    • legame con LDL
    • internalizzazione

Altri geni

  • APOB
    • difetto nel legame LDL-recettore
  • PCSK9
    • aumenta degradazione del recettore LDL
    • mutazioni gain-of-function → FH
  • LDLRAP1
    • forma autosomica recessiva

Geni associati a cause monogeniche di elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL

Classificazione genetica

Sebbene inizialmente fosse descritta come una malattia monogenica, causata da mutazioni in un singolo gene, oggi

sappiamo che l’architettura genetica del fenotipo dell’ipercolesterolemia familiare (FH) è molto più complessa e

geneticamente eterogenea.

Il 30% dei soggetti con diagnosi clinica di FH presenta una causa monogenica ad ereditarietà dominante nei geni LDLR/ APOB/ PCSK9/ APOE, con proporzioni relative pari rispettivamente all’88%, 6%, 3% e 3%.

In rari casi sono state identificate famiglie in cui si osserva un modello recessivo di ereditarietà dell’ipercolesterolemia legato a varianti patogenetiche nel gene LDLRAP1.

Si ipotizza inoltre che al massimo un ulteriore 1% dei casi abbia probabilmente una causa monogenica di ipercolesterolemia familiare in uno dei nuovi geni finora identificati (ad esempio INSIG2, CH25H, RMB25, RAB35).

Tra il restante 70%, si stima che il 60% (cioè il 42% del totale) presenta una   ipercolesterolemia poligenica (combinazione di varianti genetiche comuni   che aumentano il colesterolo LDL il cui effetto additivo risulterebbe in una “fenocopia” di FH): livelli elevati di colesterolo nel sangue sono causati dall’interazione tra fattori genetici predisponenti e fattori ambientali.

Gli individui con ipercolesterolemia poligenica presentano un rischio aumentato di coronaropatia (CHD) ma tale rischio è inferiore rispetto a quello dei soggetti con FH monogenica, e può essere ridotto più efficacemente mediante terapia ipolipemizzante (LLT).

Il 20% del restante gruppo (cioè circa il 14%) si stima abbia un una concentrazione di Lipoproteina (a) (Lp(a)) elevata, che mima il fenotipo della FH.

Nonostante il progresso nella comprensione delle basi genetiche dell’ipercolesterolemia familiare, circa il 10-15% dei pazienti non presenta apparentemente mutazioni nei geni noti e questo suggerisce che ci siano ancora nuove mutazioni genetiche o meccanismi biologici da scoprire.

Manifestazioni cliniche

Xantomi tendinei

Xantelasmi

Arco corneale precoce

Malattia cardiovascolare precoce:

  • cardiopatia ischemica
  • infarto

Diagnosi

Diagnosi clinica

Parametri:

  • livelli LDL
  • storia familiare
  • segni clinici

L’identificazione dei soggetti da sottoporre a test genetico deve basarsi su criteri clinici validati, come i punteggi Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), Simon Broome o MEDPED, che consentono di selezionare individui con un’elevata probabilità pre-test di portare una variante patogenetica.

Diagnosi genetica

Tecniche:

  • sequenziamento (NGS)
  • analisi CNV

Obiettivi:

  • conferma diagnostica
  • screening familiare (cascade screening)

Screening familiare

Fondamentale per identificare soggetti a rischio:

  • test genetico nei parenti di primo grado
  • diagnosi precoce → prevenzione eventi cardiovascolari

Terapia farmacologica

  • Statine (prima linea)
  • Ezetimibe
  • Inibitori PCSK9