L’ereditarietà multifattoriale rappresenta un modello di trasmissione genetica in cui il fenotipo è determinato dall’interazione tra molteplici fattori genetici (poligenici) e fattori ambientali.

A differenza delle malattie monogeniche, in cui una singola mutazione in un gene è sufficiente a determinare la patologia, nelle malattie multifattoriali il rischio di sviluppare la condizione deriva dalla somma di varianti genetiche comuni, ciascuna con effetto modesto, e dall’influenza di fattori ambientali e comportamentali.

Caratteristiche principali dell’ereditarietà multifattoriale:

• Poligenicità: coinvolgimento di numerosi geni, spesso identificabili tramite studi di associazione genome-wide (GWAS).
• Effetto soglia: la malattia si manifesta solo quando il carico complessivo di fattori di rischio genetici e ambientali supera una determinata soglia.
• Distribuzione continua del fenotipo: molte caratteristiche associate (es. pressione arteriosa, livelli di colesterolo) mostrano una distribuzione quantitativa nella popolazione.
• Assenza di pattern mendeliano classico: non si osservano modalità di trasmissione autosomica dominante, recessiva o legata al sesso chiaramente definibili.
• Rischio di ricorrenza empirico: aumenta tra i familiari di primo grado, ma è inferiore rispetto alle malattie monogeniche e dipende dalla gravità del fenotipo, dal numero di familiari affetti, dal grado di consanguineità con una persona affetta e, per alcuni caratteri, dal sesso della persona (ad esempio nella lussazione congenita dell’anca rapporto M:F 1:6).

• Influenza ambientale significativa: dieta, stile di vita, esposizioni ambientali e fattori socio-economici contribuiscono in modo rilevante all’espressione della malattia.

Differenze rispetto alle malattie monogeniche:

• Eziologia: nelle malattie monogeniche una singola mutazione è necessaria e sufficiente; nelle multifattoriali vi è un contributo cumulativo di varianti multiple e fattori ambientali.
• Trasmissione: le malattie monogeniche seguono le leggi di Mendel; quelle multifattoriali non presentano schemi prevedibili e mostrano aggregazione familiare senza chiara ereditarietà mendeliana.
• Penetranza ed espressività: nelle malattie monogeniche possono essere elevate (anche se variabili), mentre nelle multifattoriali sono influenzate fortemente dall’ambiente.
• Prevedibilità del rischio: nelle forme monogeniche è possibile un calcolo preciso del rischio genetico; nelle multifattoriali il rischio è stimato in termini probabilistici (rischio empirico).
• Diagnosi genetica: nelle malattie monogeniche è spesso possibile identificare la mutazione causale; nelle multifattoriali si utilizzano modelli di rischio poligenico e fattori clinici.

Esempi di caratteri poligenici:

Difetti congeniti ad eredità multifattoriale:

Esempi di patologie a trasmissione multifattoriale:

In conclusione, l’ereditarietà multifattoriale rappresenta il modello più comune per le malattie complesse dell’uomo e richiede un approccio integrato che consideri sia la componente genetica sia quella ambientale, con importanti implicazioni per la prevenzione, la diagnosi e la medicina personalizzata.

Il diabete di tipo 2

Rappresenta l’85-90 % delle forme di diabete. La prevalenza mondiale di diabete tra le persone di età compresa tra i 20 e i 79 è stimata intorno all’8%, con un trend in rapida crescita.

I fattori di rischio per diabete tipo 2 includono l’età, il sesso, la familiarità, l’etnia, l’obesità, la sedentarietà.

Genetica ed Epigenetica del Diabete di Tipo 2

Genetica

Individui geneticamente destinati a sviluppare diabete tipo 2 ereditano geni che rendono i loro tessuti resistenti all’azione dell’insulina. Nel fegato, ciò si traduce in una iperproduzione di glucosio, sia a digiuno che post prandiale, che non viene soppressa dall’iperinsulinemia.

• Malattia poligenica, ereditarietà 40–70%

• Geni chiave: TCF7L2, KCNJ11, ABCC8, PPARG, FTO, SLC30A8, IRS1, INSR

• TCF7L2 → uno dei più importanti, coinvolto nella segnalazione Wnt (che inibisce il complesso proteico) e nella secrezione insulinica.
• KCNJ11 e ABCC8 → regolano i canali del potassio ATP-dipendenti nelle cellule β pancreatiche.
• PPARG → controlla la differenziazione adipocitaria e la sensibilità insulinica.
• FTO → associato a obesità e rischio di DM2.
• SLC30A8 → codifica un trasportatore di zinco nelle cellule β, fondamentale per l’insulina.
• IRS1, INSR → implicati nella segnalazione insulinica.

In generale, i geni alterati riguardano:

1. Funzione delle cellule β pancreatiche (secrezione di insulina)
2. Sensibilità insulinica periferica (muscolo, fegato, tessuto adiposo)
3. Regolazione dell’appetito e metabolismo energetico

Epigenetica

• Regolazione genica reversibile

• Fattori ambientali: dieta, obesità, sedentarietà, infiammazione

• Meccanismi: metilazione DNA, modifiche istoniche, microRNA (es. miR-375), lncRNA

• “Memoria metabolica” → complicanze anche dopo controllo glicemico

Interazione tra genetica ed epigenetica

• Genetica → fornisce la predisposizione di base.
• Epigenetica → media l’interazione con l’ambiente e gli stili di vita, modulando il rischio individuale.

Per questo, due persone con lo stesso rischio genetico possono avere esiti diversi a seconda di dieta, attività fisica, stress, esposizione ambientale.

La malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è la forma più frequente di demenza neurodegenerativa. La malattia prende il nome da Alois Alzheimer, neurologo tedesco, che nel 1907 descrisse per primo i sintomi e gli aspetti neuropatologici della condizione. La malattia si manifesta con turbe delle funzioni intellettive (memoria a breve termine, orientamento nel tempo e nello spazio, linguaggio, utilizzo degli oggetti, ecc.). Con il tempo si manifesta una progressiva perdita di autonomia con un declino cognitivo che diviene progressivamente sempre più grave.

Aspetti epidemiologici

La malattia di Alzheimer si stima interessi circa 24 milioni di persone nel mondo.  Il tasso di incidenza annuale della condizione aumenta dall’1% tra le persone di età pari o superiore a 65 anni a circa l’8% per le persone di età pari o superiore a 85 anni. Considerando il previsto invecchiamento della popolazione, queste cifre triplicheranno entro il 2050.

La maggior parte delle forme di Alzheimer sono definite sporadiche, cioè si manifestano come unico caso in una famiglia ed esordiscono generalmente dopo i 65 anni; solo in una minoranza di casi, invece, l’Alzheimer si manifesta in età più giovanile. Circa il 60% di queste forme a esordio precoce sono denominate familiari, ovvero la malattia è presente in più soggetti appartenenti allo stesso nucleo familiare; il 13% di esse è causato dalla presenza di una variante genetica.

Si ritiene che la maggior parte dei casi sia causata dall’interazione di diversi fattori di predisposizione genetica con fattori ambientali.

Diagnosi

La diagnosi rimane, a oggi, fondamentalmente clinica. I segni patologici a livello cerebrale risultano caratterizzati dai depositi di proteina β-amiloide extracellulare (Aβ) in placche diffuse e placche contenenti elementi di neuroni degenerati (“placche neuritiche”).

I cambiamenti intracellulari sono invece caratterizzati da depositi di proteina TAU (proteina neurale essenziale per stabilizzare i microtubuli e il citoscheletro dei neuroni) anormalmente iperfosforilata, ed è inoltre diffusa l’attivazione della microglia e la perdita di neuroni e sinapsi.

Geni coinvolti nella malattia di Alzheimer familiare ad esordio precoce

Le varianti genetiche a oggi identificate nella malattia di Alzheimer familiare early-onset riguardano tre geni denominati presenilina-1 (PSEN1), presenilina-2 (PSEN2) e proteina precursore di beta-amiloide (APP).

Le varianti del gene APP, localizzato sul cromosoma 21, a trasmissione autosomica dominante, rappresentano circa il 14% dei casi di Alzheimer ad esordio precoce, con più di 30 varianti descritte a oggi. Sono state inoltre descritte  anche varianti a trasmissione recessiva.

Gli altri due geni coinvolti nelle forme familiari di Alzheimer, PSEN1 (cromosoma 14) e PSEN2 (cromosoma 1), sonoentrambi a trasmissione autosomica dominante.

Infine sembra avere un ruolo anche il gene ADAM10 (ADAM metallopeptidase domain 10 – cromosoma 15q21.3) le cui varianti, riscontrate molto raramente, sono state associate al rischio di malattia ad esordio precoce e familiare sempre con modalità autosomica dominante.

Nel 2025, il campo della genetica dell’Alzheimer ha visto progressi significativi, tra cui la scoperta di nuovi geni come GRIN2C e BACE2. 

La ricerca si concentra anche su fattori protettivi, come la variante NDP52GE, che aumenta la capacità di rimuovere la proteina «tau» tossica. 

Fattori genetici coinvolti nell’aumento del rischio di insorgenza per le forme ad esordio tardivo

Diversi studi, anche se non sempre concordanti nelle conclusioni, soprattutto in relazione all’etnia della popolazione in studio, hanno attribuito un ruolo come fattore di rischio al polimorfismo ε4 del gene APOE.

L’APOE è una proteina che lega i lipidi ed è espressa nell’uomo come tre isoforme comuni codificate da tre alleli, APOE ε2, ε3 e ε4. Un singolo allele APOE-ε4 è associato a un rischio aumentato da 2 a 3 volte, mentre avere due alleli APOE-ε4 si associa ad un aumento del rischio di cinque volte. Sembra inoltre che ciascun allele APOE-ε4 ereditato abbassi l’età di esordio di 6-7 anni.

È importante comunque sottolineare che APOE è considerato un gene di predisposizione e quindi la presenza di APOE-ε4 non è né necessaria né da sola sufficiente per lo sviluppo della malattia.

Indicazione al test genetico

Il test genetico non trova ad oggi un’indicazione nella popolazione priva di fattori di rischio. Risulta indicato nei casi giovanili e nei casi che presentano una storia familiare positiva per la presenza di più soggetti soprattutto se l’insorgenza della condizione si è verificata in età giovanile.

La trasmissione autosomica dominante di molti geni ad oggi coinvolti nell’insorgenza della malattia di Alzheimer fa sì che i soggetti portatori di una variante presentino un rischio di trasmissione del 50% per ogni figlio indipendentemente dal sesso.

L’esecuzione del test genetico nei familiari sani dei soggetti in cui è stata individuata una variante patogenetica in un gene causativo deve essere necessariamente valutata nell’ambito di una consulenza genetica che illustri le modalità di trasmissione e le possibili implicazioni cliniche e di prevenzione legate all’eventuale riscontro della variante.

Il trattamento e l’utilità del dato genetico

Ad oggi non esiste ancora una terapia per prevenire o guarire l’Alzheimer.

I farmaci al momento disponibili migliorano i sintomi e ne rallentano la progressione. Negli ultimi due decenni, i farmaci e i potenziali bersagli farmacologici non si sono tradotti dai modelli animali in terapie efficaci per l’uomo.

L’uso del profilo genetico potrebbe favorire lo sviluppo di farmaci con un approccio terapeutico mirato attraverso l’individuazione di nuovi bersagli terapeutici. L’identificazione di varianti in geni che sembrano avere un effetto protettivo, riducendo il rischio di malattia, potrebbe portare infatti allo  sviluppo di nuove terapie sempre più efficaci.