La farmacogenetica, secondo una definizione dell’Agenzia Europea del Farmaco e della Food and Drug Administration, è la disciplina che studia l’influenza delle variazioni del DNA, nella risposta individuale ai farmaci.

Il test di farmacogenetica serve, pertanto, a identificare il farmaco più appropriato per il singolo paziente, alla dose giusta.

Modulazione della terapia e farmacogenetica

La farmacogenomica è la branca della farmacologia che si occupa dell’influenza della variabilità genetica sulla risposta al farmaco da parte dei pazienti, correlando l’espressione genica o la variazione dei singoli nucleotidi con l’efficacia, la tossicità e le interazioni tra i farmaci.

Analizza, pertanto, le variazioni del DNA e dell’RNA in relazione alla risposta individuale ai farmaci con lo scopo di identificare eventuali effetti collaterali o convalidare l’efficienza del farmaco stesso. 

Tecnologie e applicazioni

Per alcune malattie la percentuale di risposta ai farmaci è ancora insoddisfacente

Per il cancro, l’alta percentuale di inefficacia evidenzia che la maggior parte dei farmaci antitumorali funziona solo su una minoranza di pazienti (circa il 25%), rendendo cruciale l’identificazione precoce di chi può beneficiarne.

Fattori endogeni ed esogeni che contribuiscono alla variabilità nella risposta ai farmaci

La genetica da sola può spiegare dal 20% al 95% della variabilità tra individui. Tuttavia, attorno a essa si dispongono molti altri elementi che modificano l’efficacia e la sicurezza dei farmaci.

Fattori fisiologici
Comprendono aspetti legati al normale funzionamento dell’organismo, come:

• età e sesso
• gravidanza
• funzionalità renale, epatica, immunologica e gastrointestinale
• funzione cardiovascolare
• dieta
• esercizio fisico

Questi fattori possono alterare l’assorbimento, il metabolismo e l’eliminazione dei farmaci.

Fattori patologici
Riguardano condizioni di malattia che possono modificare profondamente la risposta farmacologica:

• gravità, durata e caratteristiche della malattia
• infezioni
• febbre
• stress

Le condizioni patologiche possono richiedere aggiustamenti di dose o cambiamenti terapeutici.

Fattori esogeni e ambientali
Sono elementi esterni che interferiscono con l’efficacia o la tossicità dei farmaci:

• fumo e alcol
• altri farmaci (interazioni)
• esposizione occupazionale a sostanze
• variazioni circadiane

Questi fattori possono aggravare o attenuare gli effetti dei farmaci.

Esempi di interazione tra polimorfismi genetici e risposta ai farmaci

Applicazioni cliniche

Cardiologia

• Warfarin
  • geni: CYP2C9, VKORC1
  • varianti → rischio emorragico
• Clopidogrel
  • gene: CYP2C19
  • metabolizzatori lenti → inefficacia terapeutica

Oncologia

• Terapie target
  • EGFR → risposta a TKI
  • KRAS → resistenza ad anti-EGFR
• Farmaci citotossici
  • TPMT
  • deficit → tossicità grave da tiopurine

 Psichiatria

• antidepressivi e antipsicotici
• metabolismo influenzato da:
  • CYP2D6
  • CYP2C19

utile per:

• evitare effetti collaterali
• scegliere il farmaco più efficace

Malattie infettive

• Abacavir
  • associazione con HLA-B (allele HLA-B*57:01)
  • rischio di ipersensibilità grave

Anestesiologia

• deficit di BCHE
  → apnea prolungata dopo succinilcolina

Farmacogenetica vs farmacogenomica